在腫瘤靶向治療領域，人類表皮生長因子受體2（HER2）是一個劃時代的分子靶標。它的過度表達或擴增與乳腺癌、胃癌等多種實體瘤的侵襲性強、預后不良密切相關。為了攻克這一靶點，科學家們開發出被譽為“智能導彈”的抗體偶聯藥物（ADC），而其中第三代ADC的代表——DS-8201（德曲妥珠單抗，Enhertu）更是近年來腫瘤治療領域的明星藥物。

圖1：抗體偶聯藥物通過HER2作用機制

DS-8201的成功源于其精巧的設計：它由人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體（曲妥珠單抗）作為“導航系統”，通過可裂解的四肽連接子，與強效的拓撲異構酶I抑制劑載荷（DXd）偶聯。其高藥物抗體比（DAR≈8）和DXd的高膜穿透性，不僅賦予了其強大的直接殺傷能力，還能產生 “旁觀者效應”，對腫瘤微環境中HER2低表達甚至不表達的鄰近細胞也產生殺傷，從而有效應對腫瘤異質性。憑借這些優勢，DS-8201在HER2陽性的晚期乳腺癌、胃癌等適應癥中取得了突破性療效，重塑了治療格局。

圖2：德曲妥珠單抗（T-DXd）的結構特點與三大核心優勢

然而，如同所有靶向療法，耐藥是DS-8201臨床應用中無法回避的挑戰。在眾多耐藥機制中，HER2蛋白表達的下調或完全缺失被認為是導致治療失敗的核心原因之一。

ADC藥物的作用始于抗體與細胞膜表面靶蛋白的特異性結合，當腫瘤細胞在藥物壓力下發生適應性進化，通過表觀遺傳改變、轉錄抑制或蛋白降解等途徑，導致HER2蛋白表達水平大幅降低時，DS-8201便失去了進入癌細胞的“導航信標”。藥物無法有效內化，其攜帶的細胞毒載荷也就無從釋放，最終導致臨床耐藥。目前，已有研究利用PDX模型成功構建DS-8201的耐藥模型，為探索HER2缺失等耐藥機制提供寶貴平臺。

1.精準復刻 HER2 缺失型 DS-8201 耐藥表型

模型源自臨床真實耐藥樣本，穩定呈現 HER2 蛋白缺失特征，還原靶點丟失導致 DS-8201 遞送受阻、治療失效的臨床特征，適用于耐藥機制解析、耐藥逆轉策略及新一代 ADC 藥物篩選。

2.明確 HER2 缺失為耐藥核心驅動機制

經多組學檢測證實，模型以HER2 蛋白表達缺失為主要特征，直接阻斷 DS8201 靶向結合與胞內遞送通路；同時排除 TOP1 酶異常、基因突變、旁路通路激活等其他干擾因素，是研究 ADC 靶點缺失型耐藥的理想體內模型。

3.分子表型特征穩定保留

模型高度維系患者原發腫瘤的病理形態、基因表達譜等特征。

4.適配耐藥后新藥與聯合方案研發

依托明確的 HER2 缺失耐藥背景，可支撐 DS-8201 耐藥后替代靶點、新型靶向藥物、雙靶點 ADC 及聯合治療方案的體內藥效驗證與轉化研究。

模型背景數據：乳腺癌DS-8201耐藥PDX模型

臨床診斷與病理：乳腺浸潤性導管癌+浸潤性小葉癌。

臨床用藥史：AC方案化療；PCb*6方案（白蛋白紫杉醇+卡鉑）；地舒單抗，（抗骨轉移）；卡培他濱；順鉑+氟尿嘧啶；信迪利單抗；德曲妥珠單抗(DS-8201)；吉西他濱+卡鉑。

臨床免疫組化：ER(-)、PR(-)、HER-2(1+)、AR(90%中強陽性)、CK7(+)、GCDFP15(+)、Gata-3(弱陽性)、Ki-67(熱點區20%)，其余（E-cadherin等）陰性。

臨床測序：基因變異：TP53、MAP3K1、CCND1；免疫指標：TPS<1%，CPS<1。

模型生長曲線： 符合腫瘤PDX組織生長特征。

模型病理：符合乳腺癌病理特征。

模型多組學數據：

①表達數據分析：ERBB2 RNA表達較低且 ERBB2/HER2 蛋白低于檢測水平，因此靶點可及性是最主要問題，TOP1 在 RNA 和蛋白層面均保留，不支持載荷靶點缺失是主要機制。

②通路與細胞狀態特征：HER2 靶點家族和上皮靶向譜系特征較低，TOP1 和 DNA 損傷背景標志物保留或較高，反向支持載荷靶點并未缺失，代表與HER2通路相關。

③突變分析：耐藥樣本未列出 ERBB2 突變，未列出 TOP1 突變。

④拷貝數分析：ERBB2 未見明顯拷貝數丟失， 因而HER2的蛋白缺失不能用 ERBB2在DNA層面的拷貝數變異來解釋。TOP1 拷貝數接近隊列中間范圍，不提示載荷靶點丟失。

⑤優先級耐藥假設：HER2 靶點缺失是評分最高的機制；載荷靶點缺失以及基因組或融合逃逸的優先級較低，因此HER2 靶點缺失是耐藥重要因素。

綜上，本模型從 RNA 及蛋白水平均呈現HER2 通路顯著低表達，直接阻礙 DS-8201 靶向結合與細胞內化過程，藥物遞送通路被阻斷，是引發耐藥的核心主導機制。而上皮間質狀態、溶酶體加工及藥物外排改變僅為次要因素；同時證實 TOP1 靶點功能正常，不是 DXd 載荷靶點缺失，進一步明確HER2 通路表達受抑是 DS-8201 耐藥的根本原因。

繼上文所述針對DS-8201耐藥的HER2蛋白缺失型乳腺癌PDX模型，我們認識到靶向HER2的ADC藥物面臨著一個共同的挑戰：即腫瘤細胞通過下調或丟失靶點蛋白來逃避治療。這一耐藥機制并非DS-8201所獨有，在另一款重要的ADC藥物——維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin, RC48）的臨床應用中也同樣存在。