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企業展示放射性同位素示蹤技術，是進行物質平衡研究的“金標準”，同樣為研究多肽藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）提供了強有力的工具。本文以已上市多肽藥物為例，系統解析多肽藥物非臨床物質平衡研究設計考量及核心策略。
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多肽藥物的分類
2023年工業界發布了多肽藥物ADME研究的行業白皮書《Metabolism and Excretion of Therapeutic Peptides: Current Industry Practices, Perspectives, and Recommendations》[1]，根據結構的差異，將多肽藥物可分為三個類型：
(a)僅由天然氨基酸組成的線性肽（TPepA），如特利加壓素、伏索利肽；
(b)含有非天然氨基酸和/或具有親脂性側鏈的有機連接物的線性肽（TPepB），如司美格魯肽，替爾泊肽；
(c)環肽（TPepC），如莫替福肽。
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研究意義：為什么多肽藥物更需要“量身定制”的物質平衡研究
非臨床物質平衡研究旨在闡明藥物在動物體內的ADME全貌，由于多肽類藥物的特殊性和復雜性，其物質平衡研究具有不同于小分子的特殊考量和意義：
是否需要開展：對于TPepA類多肽，通常不需要開展物質平衡研究；對于TPepB和TPepC需要根據結構和修飾類型，確認是否開展物質平衡研究。
安全性評價：多肽藥物可能通過蛋白酶降解為小肽段或氨基酸，但這些代謝產物是否具有活性或毒性？物質平衡研究結合代謝產物鑒定可回答這一問題。
臨床劑量與途徑設計：多肽藥物常采用皮下注射，吸收和清除機制與小分子不同，需要通過非臨床研究預測人體藥代動力學行為。
化學修飾策略的驗證：許多多肽藥物通過脂肪酸側鏈修飾延長半衰期，物質平衡研究可驗證修飾后藥物的代謝穩定性及排泄途徑是否改變。
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多肽藥物物質平衡研究的概況
在2023年行業白皮書[1] 發布后，我國CDE在2025年發布了《肽類藥物臨床藥理學研究技術指導原則》[2]，提到了多肽藥物人體物質平衡研究的考量因素，其基本思路與行業白皮書一致。目前多肽類藥物的物質平衡研究正處在實踐快速發展、指南同步完善的過程當中。
對于多肽類藥物的物質平衡研究：
1）由于多肽獨特的代謝與排泄途徑，目前研究實踐仍高度依賴研究經驗。
2）行業面臨的核心挑戰是缺乏專門、系統性的監管指導。
3）分析技術的革新是推動物質平衡研究的關鍵。
由于多肽代謝譜復雜、缺乏發色團且易吸附，高分辨質譜（HR-MS）和放射性同位素標記（如14C，3H）技術的結合應用已成為行業實踐的主流。
圖1 2011年至2022年FDA/EMA批準的TPeps信息[1]
A：TPep類型分布；B：放射性標記ADME研究的占比；C：不同類型多肽藥物開展放射性標記研究的類型和分布
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研究方法：放射性同位素示蹤依然是“金標準”
由于多肽類藥物代謝復雜、易產生未知酶解片段，放射性同位素標記法可實現全譜系追蹤，是目前最可靠的研究方法，核心是將放射性同位素標記在多肽分子的穩定位點，確保標記不脫落，通過追蹤放射性信號，量化原形藥物及代謝產物的去向。
目前14C和3H是最常用的放射性核素：① 14C和3H發出的是很安全的低能β射線，易于防護；② 使用液閃進行檢測，實驗操作及結果檢測十分方便。
4.1 核素選擇：14C優于3H
與小分子藥物類似，多肽類藥物進行標記優先選用14C，其半衰期長、穩定性好、生物安全風險低，能長期追蹤多肽在體內的代謝排泄過程；3H成本較低，但易與體液中氫交換導致標記丟失，影響回收率準確性，僅用于短半衰期多肽或特殊場景的補充研究。
4.2 標記位點策略：多位點標記應對低劑量挑戰
多肽藥物的臨床前給藥劑量通常為0.15~3mg/kg，若僅標記一個14C（比活度約45~55mCi/mmol），放射性活度往往不足以滿足檢測要求。解決方案是在代謝穩定的分子區域（如脂肪酸側鏈與氨基酸連接區）引入多個14C標記位點，以提升比活度。例如替爾泊肽在側鏈上引入4個14C標記的碳原子，成功解決了多肽藥物低劑量放射性檢測靈敏度的問題。
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試驗設計及關鍵考量點（結合案例分析）
近年來圍繞胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）開發的多肽藥物受到廣泛的關注。本文通過比較司美格魯肽與替爾泊肽開展的物質平衡研究結果，歸納總結多肽類藥物開展非臨床物質平衡研究的設計及考量點。
表1 司美格魯肽與替爾泊肽物質平衡研究比較[3]-[5]
通過對上述案例的系統解析，提煉出多肽藥物物質平衡研究的關鍵策略。
表2 多肽類藥物物質平衡研究策略總結
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結語
放射性同位素示蹤技術作為多肽類藥物物質平衡研究的“金標準”，為多肽藥物的物質平衡研究提供了有力的工具。有濟醫藥持續深耕放射性同位素示蹤技術的創新應用，建立了放射性示蹤技術開展臨床前ADME研究的技術平臺以及臨床人體物質平衡研究的技術平臺，完成了多項物質平衡研究，聚焦多肽藥物研發痛點，以專業的技術實力、成熟的服務體系，助力更多多肽類創新藥物快速突破研發瓶頸，加速走向臨床、惠及患者。
參考文獻：
[1]He M M, Zhu S X, Cannon J R, et al. Metabolism and excretion of therapeutic peptides: current industry practices, perspectives, and recommendations[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2023, 51(11): 1436-1450.
[2]國家藥品監督管理局. 肽類藥物臨床藥理學研究技術指導原則. 2025
[3]Jensen L, Helleberg H, Roffel A, et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. ur J Pharm Sci. 2017;104:31-41.
[4]Martin JA, Czeskis B, Cassidy K, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of tirzepatide in humans, rats, and monkeys. Eur J Pharm Sci. 2024;202:106895.
[5]Martin J, Cassidy K, Czeskis B, et al. 940-P: 14C-Tirzepatide ADME Studies in Rat and Monkey. Diabetes. 2020;69(Supplement_1):940-P.
