本期PDX模型速遞，我們將對一批重點PDX模型開展全外顯子測序（WES）+RNA-seq多組學聯合分析，整合體細胞突變、基因表達、拷貝數變異、基因融合，以及完整的臨床病理、組化數據，精準還原患者腫瘤的分子特征與臨床用藥表型，重點展示關鍵致癌驅動因子、獲得性耐藥機制（如旁路激活），以及ADC治療、免疫治療、靶向治療等領域的潛在治療靶點。

肺癌模型：具有RET 驅動、EGFR 驅動、三陰性與特殊驅動

X80034LU (RET融合與耐藥)：肺腺癌PDX模型

臨床用藥史：普拉替尼靶向治療，2年后，換為卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個療程；化療（白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗，病灶增大、骨轉移）；化療（培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個療程，后更單抗）；塞普替尼靶向治療，七個月；安羅替尼靶向治療，二個月。

臨床測序：RET基因存在融合

模型靶點特征：EGFR（+），PD-L1（+++），Her2（++）

模型組學特征：RET融合陽性；臨床耐藥后出現MET和BRAF拷貝數增加。

關鍵變異：EP300(VAF 94%)與SMARCA4共同介導的表觀遺傳失活。

靶點：Trop2 表達極高 (8.99 Log2 TPM+1)，是ADC藥物的優選模型。

X80065LU(初治EGFR突變)：肺腺癌PDX模型

模型靶點特征：EGFR（++），PDL1（++），Her2（+）

模型組學特征：攜帶經典的EGFR L858R敏感突變。

亮點：伴有高水平MET拷貝數增加 (CN6.55)和ATM雙等位基因缺失，可能影響TKI療效。

X80161LU(免疫治療耐藥三陰性肺癌)：肺腺癌PDX模型

臨床用藥史：阿霉素+環磷酰胺；信迪利單抗+培美曲塞+順鉑，信迪利單抗出現耐藥。

模型靶點特征：PDL1（++），Her2（+），EGFR（+++），MUC1（+）, B7H3(+++)

模型組學特征：EGFR/ALK/ROS1均為陰性；臨床對信迪利單抗耐藥。

關鍵變異：TP53 雙等位基因缺失(VAF100%)及PBRM1突變，具有高度侵襲性。

X80196LU(MET 14跳突肺腺鱗癌)：腺鱗癌PDX模型

臨床用藥史：阿霉素+環磷酰胺+特瑞普利單抗

臨床測序：MET基因Exon14跳躍突變（陽性）

模型生長曲線及病理信息：符合臨床病理

模型靶點特征：MUC1（+）

模型組學特征：混合組織學特征（腺癌+鱗癌）；攜帶MET14號外顯子跳變。

挑戰：TP53 純合缺失，對新輔助免疫治療表現為原發耐藥 (PD)。

胃癌模型（染色體不穩定與高突變負荷）

X80084GC (FGFR2 極端擴增)：胃腺癌PDX模型

臨床用藥史：紫杉醇

模型靶點特征：Clauding18.2（++），ROR1（++），PDL1（+），Her2(+++)

模型組學特征：FGFR2拷貝數超過100，CDH1致病性突變，TP53完全缺失，MYC高表達。

表型：典型的印戒細胞癌（SRCC）特征，易形成惡性腹水。

X80039GC(MSI-H/dMMR 高突變)：胃腺癌PDX模型

模型靶點特征：Her2（+++），Cladding18.2（++），Met（++），ROR1（+），PDL1(-)

模型組學特征：本模型具有BRAF（p.R682W）突變，極高突變負荷 (TMB: 2,709)；MLH1表達缺失，該樣本的微衛星不穩定性比例為89.56%，經計算判定為MSI-H（高度不穩定）。

驅動：伴有 PIK3CA、RAD51C和ARID1A多重驅動變異。

X80035GC (FGFR2b 靶向模型)：胃腺癌PDX模型

臨床用藥史：XELOX聯合方案，帕博利珠單抗+紫杉醇

模型靶點特征：PDL1（-），Her2（++），Clauding18.2（-），ROR1（+）

模型組學特征：確認為FGFR2b亞型主導；MYC和CDK6協同擴增。該模型對兩類藥物（PD1/PDL1抗體，Claudin18.2靶向藥）耐藥；FGFR2b在mRNA水平高表達，HER2在蛋白水平高表達。

其他癌種模型：TNBC與AML

X80053BR (三陰性乳腺癌)：乳腺癌PDX模型

模型靶點特征：PDL1（-），Her2（+），Trop2（++）

模型組學特征：典型的“BRCAness”特征；BRCA1純合突變伴PTEN純合缺失。

靶點：Trop2 極高表達 (9.5 Log2 TPM+1)，適合研究PARP抑制劑與ADC的聯合。

X80051LE(繼發性急性髓系白血病)：復發難治AML PDX模型

臨床用藥史：阿扎胞苷+維奈克拉+沙利度胺，1周期，評估：PR（部分緩解）。第二療程：阿扎胞苷+維奈克拉，1周期，評估：AML-NR（無緩解），原始細胞升至36.0%，MRD陽性35%，提示原發耐藥、疾病進展（PD）。姑息治療：小劑量阿糖胞苷聯合塞利尼索，終末期姑息治療。

模型組學特征：由ET轉化而來；攜帶高豐度JAK2 V617F(VAF 93%)。

靶點：TP53雙等位基因缺失且核型復雜，對Venetoclax具有原發耐藥性。

（一）精準靶向與 ADC 治療

1.研發目標：基于多組學特征匹配最優藥物研發方向

2.臨床研究價值：

（二）免疫治療、DNA損傷修復（DDR）與耐藥模型

1. 免疫治療（I/O）深度研究方向：

熱腫瘤（MSI-H）：X80039GC (TMB=2,709, dMMR)。可作為抗 PD-1/PD-L1 療效評估的陽性參照。

獲得性耐藥研究：X80034LU (PD-L1 3+)和X80161LU(臨床耐藥)?？裳芯繛楹胃逷D-L1表達但臨床進展，探索聯合CTLA-4 或 VEGF 抑制劑。

2. DNA 損傷修復 (DDR) 與合成致死：

“BRCAness”特征：X80053BR(BRCA1純合缺失)和 X80039GC(RAD51C截短突變)?？裳芯縋ARP 抑制劑（如 Olaparib）的重點測試模型。

檢查點失控：X80051LE, X80196LU, X80161LU (TP53雙等位基因缺失)?？蓽y試 WEE1 或 ATR 抑制劑以誘導復制壓力崩潰。

3. 腫瘤演變與表觀遺傳干預：

染色質重塑缺陷：X80034LU(SMARCA4/EP300突變)與X80053BR (KDM6A 純合缺失)?？裳芯縀ZH2抑制劑對這類SWI/SNF復合物缺陷腫瘤的合成致死效應。

4. 臨床轉化總結：

• 本次發布模型覆蓋從初治敏感到多線耐藥的完整臨床譜系。

• X80084GC(胃癌) 和 X80034LU (肺癌) 具有靶點明確、轉化醫學潛力大等特征。

• X80051LE(AML) 可研究 TP53 缺失導致的血液病多藥耐藥，提供稀缺體內實驗平臺。

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