動物模型是抑郁癥機(jī)制解析與藥物研發(fā)的“基石”。目前，應(yīng)激、化學(xué)誘導(dǎo)、損傷、轉(zhuǎn)基因等多種模型已被廣泛應(yīng)用，通過行為學(xué)與分子生物學(xué)手段，可從多層次再現(xiàn)人類抑郁表型（圖2、3）——既能模擬“情緒低落、行為絕望、認(rèn)知下降”等行為癥狀，也能對應(yīng)“BDNF下調(diào)、神經(jīng)炎癥升高”等分子特征，實(shí)現(xiàn)“癥狀-機(jī)制”的雙維度同構(gòu)。這些模型在行為效度（行為相似性）、結(jié)構(gòu)效度（神經(jīng)生物學(xué)對應(yīng)）和預(yù)測效度（藥物反應(yīng)一致性）上優(yōu)勢互補(bǔ)，為抗抑郁新藥篩選、作用通路驗(yàn)證及精準(zhǔn)治療策略制定提供了不可或缺的工具。

（圖片來源：王洪月,武藝,趙春陽,等.抗抑郁藥物非臨床藥效學(xué)評價(jià)體系探索[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2025,60(05):1297-1314.DOI:10.16438/j.0513-4870.2024-1281.）

在臨床前候選化合物（Preclinical Candidate Compound，PCC）篩選階段，通過懸尾或強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)，可對大/小鼠單次給藥后藥效學(xué)評價(jià)進(jìn)行快速驗(yàn)證。目前有濟(jì)醫(yī)藥已完成多種陽性藥在藥效和劑量上的探索，積累了豐富的背景數(shù)據(jù)，可為客戶定制“劑量-時(shí)效-機(jī)制”評價(jià)方案。

下圖為部分背景數(shù)據(jù)展示。如圖所示（圖4），在單次灌胃鹽酸氟西汀、艾司西酞普蘭后小鼠相對空白對照組表現(xiàn)出顯著的搖擺時(shí)間縮短、掙扎時(shí)間延長。

圖3 小鼠單次給藥后懸尾試驗(yàn)結(jié)果圖

在新藥研發(fā)階段，對于病理機(jī)制的“臨床貼近性”是我們與客戶的共同訴求，慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）是目前抑郁癥機(jī)制研究與新藥篩選中應(yīng)用最廣泛、最具代表性的經(jīng)典模型，其核心優(yōu)勢在于高度模擬人類抑郁癥的發(fā)病誘因與病理特征，成為連接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵工具。

CUMS是通過給予大/小鼠長期、隨機(jī)施加一系列溫和且不可預(yù)知的應(yīng)激刺激（如禁食、禁水、晝夜顛倒、擁擠飼養(yǎng)、冰水游泳、熱烘、傾斜等），模擬人類日常生活中慢性壓力（如工作壓力、人際關(guān)系緊張、突發(fā)變故等）的累積效應(yīng)，最終誘導(dǎo)動物出現(xiàn)持續(xù)的抑郁樣表型（如快感缺乏、探索行為減少、社交退縮、認(rèn)知功能下降等）的動物模型。其建模邏輯精準(zhǔn)契合“慢性應(yīng)激是抑郁癥最主要環(huán)境誘因”的臨床共識，這也是區(qū)別于急性應(yīng)激模型、化學(xué)誘導(dǎo)模型的核心優(yōu)勢。

下圖為部分背景數(shù)據(jù)展示。如圖所示（圖5），在懸尾（搖擺時(shí)間增加）、曠場（平均運(yùn)動速度下降）、強(qiáng)迫游泳（漂浮次數(shù)增加）、糖水偏好（糖水消耗百分比減少）等行為學(xué)檢測中，模型小鼠經(jīng)慢性刺激8周后相對空白對照組均表現(xiàn)出顯著抑郁傾向；在藥后28天（圖6），抑郁狀態(tài)得到顯著恢復(fù)，主要表現(xiàn)在：懸尾（搖擺時(shí)間減少、掙扎時(shí)間增加）、曠場（總路程、平均運(yùn)動速度、跨格次數(shù)等增加）、強(qiáng)迫游泳（掙扎次數(shù)及時(shí)間增加）、糖水偏好（糖水消耗百分比增加）；同時(shí)在炎性因子檢測中，模型組促炎因子增加，給藥后促炎因子水平降低。

圖4 小鼠慢性刺激8周后行為學(xué)檢測結(jié)果

圖5 CUMS小鼠藥后28天相關(guān)機(jī)制指標(biāo)檢測結(jié)果