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企業展示本文將結合有濟醫藥神經精神類疾病藥效技術平臺的既往研究案例展開分享，以期與相關領域的研究者進行交流，讓每一份安眠潛力的評估，都離患者的安穩之夜更近一步。
1 PCPA誘導小鼠急性失眠模型 造模：通過腹腔注射PCPA（對氯苯丙氨酸）混懸液連續處理小鼠，通常在給藥3天后即可成功建立失眠模型。隨后在模型動物上安裝腦電極，利用生理信號系統進行長期、連續的腦電圖/肌電圖監測，評估藥物對失眠的改善作用。 原理：PCPA是一種高選擇性、不可逆的5-羥色胺（5-HT）合成抑制劑，通過抑制色氨酸羥化酶，阻斷5-HT的生成，從而降低中樞神經系統內的5-HT水平。5-HT是調節睡眠-覺醒周期的關鍵神經遞質，其水平下降會導致睡眠潛伏期延長、總睡眠時間減少、覺醒次數增加，形成穩定的失眠表型。 應用：PCPA小鼠失眠模型因其病理機制明確、模型穩定，已被廣泛應用于藥物的藥效篩選與機制研究中。 優勢：造模成功率高，個體差異小，數據可重復性好，結合腦電/肌電監測指標進行綜合評估。 結果展示 模型組小鼠WAKE時間顯著增加，NREM時間顯著減少，提示失眠模型制備成功。給予供試品后，WAKE時間顯著減少，NREM時間顯著增加，REM時間有上升趨勢，有效改善了小鼠的睡眠障礙，如下圖1： 圖1 小鼠急性失眠模型 2 PCPA誘導大鼠急性失眠模型 造模：與小鼠模型類似，通過腹腔注射PCPA混懸液連續處理大鼠，通常在給藥3-5天后成功建立大鼠失眠模型。 原理：作用原理與小鼠一致：PCPA通過抑制色氨酸羥化酶，不可逆地阻斷5-羥色胺合成，降低中樞5-HT水平。 應用：需要多次采血進行藥代-藥效結合研究的藥物評價，長期給藥后失眠改善作用的慢性評價。 優勢：可進行多次采血便于機制深入探索，行為學檢測豐富。大鼠的睡眠結構與人類更為相似，藥效數據更具參考價值。 結果展示 模型對照組大鼠Glu，TUNEL含量顯著升高，運動探索能力有降低的趨勢；給予受試藥后均能顯著降低Glu，TUNEL水平，有增加大鼠運動探索能力的趨勢。 大鼠急性失眠模型下，谷氨酸（Glu）、TUNEL陽性細胞與運動探索能力三者構成“興奮毒性-神經元損傷-行為異常”的連鎖反應。急性睡眠剝奪會迅速破壞下丘腦-垂體-腎上腺軸穩態，導致海馬與皮層區域的細胞外谷氨酸濃度異常升高。高濃度的興奮性氨基酸毒性會導致大鼠海馬CA1區和齒狀回的TUNEL陽性細胞數量顯著增多，也會導致運動探索與記憶相關行為能力的顯著衰退，如下圖2： 圖2 大鼠急性失眠模型 3 睡眠剝奪誘導小鼠慢性失眠模型 造模：通過物理手段干擾小鼠正常睡眠，水平旋轉桿橫跨在飼養籠底部上方，以緩慢速度（通常每分鐘1-2轉）持續旋轉。 原理：當小鼠進入睡眠狀態，此時緩慢移動的旋轉桿會觸碰到小鼠的身體或尾巴，產生輕微的物理刺激，迫使小鼠必須行走或越過橫桿以避開干擾，從而實現長時間的清醒狀態。 應用：促覺醒藥物及促睡眠藥物的藥效評價，抗疲勞及改善日間功能的藥物篩選，晝夜節律失調相關失眠的研究。 優勢：模擬環境及心理應激導致的失眠狀態，與臨床發病情境高度相似。可通過調節剝奪時間和強度，建立慢性失眠模型 結果展示 模型對照組小鼠IL-6，IL-1β，Glu，GFAP含量顯著升高，NeuN含量顯著下降，成功構建小鼠失眠模型。給予受試藥后均能顯著降低IL-6，IL-1β，Glu，GFAP水平，顯著升高NeuN水平。 睡眠剝奪誘導的小鼠慢性失眠模型中，外周與中樞IL-6、IL-1β水平顯著升高，驅動神經炎癥反應。炎癥因子進一步加劇突觸間隙Glu（谷氨酸）堆積，引發興奮性毒性。形態學上可見GFAP陽性星形膠質細胞過度活化增生，而NeuN標記的成熟神經元數量出現輕度丟失或功能抑制。如下圖3： 圖3 小鼠慢性失眠模型 4 結語 有濟醫藥神經精神類疾病臨床前藥效評價平臺配備了先進的生理信號檢測系統，通過對腦電圖與肌電圖信號的分析，可以精確量化動物模型的關鍵睡眠參數，包括睡眠總時長、睡眠不同階段（WAKE/NREM/REM）占比、覺醒次數、覺醒時長、睡眠潛伏期等，為評估藥物改善睡眠質量提供客觀、科學、可重復的依據。 目前已建立成熟的小鼠及大鼠急性失眠疾病模型體系，涵蓋PCPA化學誘導模型、睡眠剝奪物理模型及復合模型等多種造模方式，可根據客戶需求定制個性化方案（如種屬選擇、剝奪時長、給藥方案等），適配不同靶點藥物的評價需求。技術團隊擅長從模型構建、給藥方案設計到數據分析的全流程服務，確保每一個試驗節點的高質量交付。
